Aŭtoro / 1,2 Hu Rong 1 Hol tamburo Drum Song Xuezhi antaŭ la 1 turneo Jinsong 1 – La nova 1, 2
【Resumo】Borosilikata vitro estas vaste uzata pakaĵmaterialo kaj solvujo en la farmacia industrio.Kvankam ĝi havas la karakterizaĵojn de alta rezisto, kiel glata, koroda rezisto kaj eluziĝo-rezisto, la metalaj jonoj kaj silanol-grupoj enhavitaj en borosilikata vitro ankoraŭ povas interagi kun drogoj.En la analizo de kemiaj drogoj per alta rendimento likva kromatografio (HPLC), la tipa injekta fiolo estas borosilikata vitro.Esplorante la efikon de HPLC-vitrofioloj de tri markoj sur la stabileco de solifenacin-succinato kiu estas malforta alkala kunmetaĵo, estis trovite ke la adsorbado al la alkalaj medikamentoj ekzistis en la vitrofioloj produktitaj fare de malsamaj produktantoj.La adsorbado estis plejparte kaŭzita de la interago de protonata amino kaj disociativa silanol-grupo, kaj la ĉeesto de sucinato antaŭenigis ĝin.La aldono de klorida acido povus malsorbi la drogon aŭ aldoni taŭgan proporcion de organikaj solviloj povus malhelpi adsorbadon.La celo de ĉi tiu artikolo estas memorigi la drogtestajn entreprenojn atenti la interagon inter alkalaj drogoj kaj vitro, kaj redukti la datuman devion kaj la enketlaboron de devio kaŭzita de la manko de scio pri la adsorbaj trajtoj de vitraj boteloj en. la procezo de analizo de drogoj.
Ŝlosilvortoj: Solifenacina sucinato, aminogrupo, HPLC-vitraj fioloj, adsorbi
Vitro kiel paka materialo havas la avantaĝojn de glateco, facila forigo kaj koroda rezisto.Korodo, eluziĝo-rezisto, voluma stabileco kaj aliaj avantaĝoj, do ĝi estas vaste uzata en la farmacia apliko.Medicina vitro estas dividita en natrian kalcian vitron kaj borosilikatan vitron, laŭ la malsamaj komponantoj kiujn ĝi enhavas.Inter ili, soda kalkvitro enhavas 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikata vitro enhavas 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O kaj K2O kaj 2% ~ 4% Al2O3.Borosilikata vitro havas bonegan kemian reziston pro la uzo de B2O3 anstataŭ la plej granda parto de Na2O kaj CaO
Pro ĝia scienca naturo, ĝi estis elektita kiel la ĉefa ujo por la likva medikamento.Tamen, boroSilicone-vitro, eĉ kun sia alta rezisto, ankoraŭ povas interagi kun medikamentoj, Estas kvar oftaj reagmekanismoj jene [1]:
1) Jona interŝanĝo: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ en la vitro spertas ionŝanĝon kun H3O+ en la solvaĵo, kaj estas reago inter la interŝanĝitaj jonoj kaj la drogo;
2) Vitra dissolvo: Fosfato, oksalato, Citratoj kaj tartratoj akcelos la dissolvon de vitro kaj kaŭzos silicidojn.kaj Al3+ estas liberigita en solvaĵon;
3)Korodo: EDTA ĉeestanta en la drogsolvo (EDTA) povas kompleksiĝi kun duvalentaj jonoj aŭ trivalentaj jonoj en la vitro.
4) Adsorbado: Estas rompita Si-O-ligo sur la vitra surfaco, kiu povas adsorbi H+.
La formado de OH- povas formi hidrogenajn ligojn kun certaj grupoj en la medikamento, rezultigante la drogon estantan adsorbita al la vitra surfaco.
Plej multaj kemiaĵoj enhavas malforte bazajn amingrupojn, Kiam oni analizas kemiajn drogojn kun alta rendimento likva kromatografio (HPLC), la ofte uzata HPLC-aŭtomatsampler fiolo kiu estas farita el borosilikata vitro, kaj la ĉeesto de SiO- sur la vitra surfaco interagas kun protonata amina grupo. , permesante la drogdenso malpliiĝas, la analizrezultoj estos malprecizaj, kaj laboratorio OOS (Out of Specification).En ĉi tiu raporto, la malforta baza (pKa estas 8,88[2]) drogo solifenacin sucinato (struktura formulo estas montrita en Figuro 1) estas uzata kiel la esplorobjekto, kaj la influo de pluraj sukcena borosilikat vitro injekto fioloj sur la merkato sur drogo analizo. estas esplorita., kaj el analiza vidpunkto trovi solvon al la adsorbado de tiaj drogoj sur vitro.
1.Prova parto
1.1 Materialoj kaj ekipaĵo por eksperimentoj
1.1.1 Ekipaĵo: Agilent Alta Efikeco kun UV-Detektilo
Likva kromatografio
1.1.2 Eksperimentaj materialoj: Solifenacin-succinato API estis produktita de Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Hindio).Solifenacin-normo (99.9% pureco) estis aĉetita de USP.ARgrade kalio dihidrogenfosfato, trietilamino kaj fosfora acido estis aĉetitaj de China Xilong Technology Co., Ltd. Metanolo kaj acetonitrilo (ambaŭ HPLC-grado) estis aĉetitaj de Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polipropileno (PP) boteloj estis aĉetitaj de ThermoScientific (Usono) , kaj 2ml sukcenaj HPLC-vitraj boteloj estis aĉetitaj de Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., kaj Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C estas uzataj malsupre). reprezenti malsamajn fontojn de vitrofioloj, respektive).
1.2HPLC-analiza metodo
1.2.1Solifenacin-succinato kaj solifenacin libera bazo: la kromatografia kolumno isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Kun fosfata bufro (pezu 4,1 g da kalio dihidrogena fosfato, pezu 2 ml da trietilamino, aldonu ĝin al 1 L da ultrapura akvo, miksu por solvi, uzu fosforan acidon (pH estis ĝustigita al 2,5)-acetonitrilo-metanolo (40:30:30) kiel la movebla fazo,
Figuro 1 Struktura formulo de solifenacin-succinato
Figuro 2 Komparo de pintaj areoj de la sama solvo de solifenacina sucinato en PP-fioloj kaj vitrofioloj de tri produktantoj A, B kaj C
la kolumna temperaturo estis 30 °C, la flukvanto estis 1.0 mL/min, kaj la injekta volumo estis 50 mL, La detekta ondolongo estas 220 nm.
1.2.2 Sukzina acida specimeno: uzante YMC-PACK ODS-A 4.6 mm × 150 mm, 3 µm kolumnon, 0.03 mol/L fosfatbufro (alĝustigita al pH 3.2 kun fosfora acido) - metanolo (92:8) kiel movebla fazo, fluo imposto 1.0 mL/min, kolumna temperaturo 55 °C, kaj la injekta volumo estis 90 mL.Kromatogramoj estis akiritaj ĉe 204 nm.
1.3 ICP-MS analiza metodo
La elementoj en la solvo estis analizitaj per Agilent 7800 ICP-MS-sistemo, la analiza reĝimo estis He-reĝimo (4.3mL/min), la RF-potenco estis 1550W, la plasma gasfluo estis 15L/min, kaj la portanta gasfluo. estis 1.07 ml/min.La nebula ĉambra temperaturo estis 2 °C, la peristaltika pumpilo levo/stabiligiga rapido estis 0.3/0.1 rps, la specimena stabiligtempo estis 35 s, la specimena levtempo estis 45 s, kaj la kolekto profundo estis 8 mm.
Specimena preparado
Solifenacina sucinato: preparita per ultrapura akvo, la koncentriĝo estas 0,011 mg/mL.
1.4.2 Suksina acida solvaĵo: preparita per ultrapura akvo, la koncentriĝo estas 1mg/mL.
1.4.3 Solifenacin-solvo: solvu solifenacin-succinato en akvo, natria karbonato estis aldonita, kaj post kiam la solvo ŝanĝiĝis de senkolora tomilky blanka, etilacetato estis aldonita.La etilacetattavolo tiam estis apartigita kaj la solvilo estis vaporigita por doni solifenacin.Solvu taŭgan kvanton da solifenacina inetanolo (etanolo konsistigas m 5% en la fina solvaĵo), kaj poste diluu per akvo por prepari solvon kun koncentriĝo de 0,008 mg/mL da solifenacino (kun la solifenacina sucinato solvo enhavita en la solvo sama kiel solifenacino). koncentriĝo).
Rezultoj kaj diskuto
··················································· ··
2.1 Adsorbadkapacito de HPLC-fioloj de malsamaj markoj
Dissendi la saman akvan solvon de solifenacin-succinato en PP-fiolojn kaj 3 markoj de aŭtosampler-fioloj estis injektitaj je intervaloj en la sama medio, kaj la pinta areo de la ĉefa pinto estis registrita.El la rezultoj en Figuro 2, oni povas vidi, ke la pinta areo de la PP-fioloj estas stabila, kaj preskaŭ ne estas ŝanĝo post 44 h. Dum la pintaj areoj de la tri markoj de vitraj fioloj je 0 h estis pli malgrandaj ol PP-botelo. , kaj la pinta areo daŭre malpliiĝas dum stokado.
Figuro 3 Ŝanĝoj en pintaj areoj de solifenacin, sukcina acido kaj solifenacin sucinataj akvaj solvaĵoj stokitaj en vitrofioloj kaj PP-fioloj
Por plue studi ĉi tiun fenomenon, solifenacin, succinata acido, Akvaj solvaĵoj de solifenacina acido kaj succinate en vitraj fioloj de fabrikanto Band PP-boteloj por esplori la ŝanĝon de pinta areo kun la tempo, kaj samtempe la vitro.
Tri solvoj en fioloj estis indukte kunligitaj per Agilent 7800 ICP-MSPlasma mas-spektrometro por elementa analizo.La datumoj en la figuro 3 montras, ke inGlass-fioloj en akva medio ne adsorbis succinic acid, sed adsorbis solifenacinFree bazo kaj solifenacin sucinato.Vitraj fioloj adsorbas sucinaton.La amplekso de linacino estas pli forta ol tiu de solifenacina libera bazo, en la komenca momentoSolifenacin-succinato kaj solifenacina libera bazo en vitrofioloj.La proporcioj de la pintaj areoj de la solvoj enhavitaj en la PP-boteloj estis 0.94 kaj 0.98, respektive.
Ĝenerale oni kredas, ke la surfaco de silikata vitro povas sorbi iom da akvo, kiun iom da akvo kombinas kun Si4+ en la formo de OH-grupoj por formi silanol-grupojn En la konsisto de oksida vitro, polivalentaj jonoj apenaŭ povas moviĝi, sed alkala metalo (kiel ekz. Na+ ) kaj alkala-teraj metalaj jonoj (kiel Ca2+) povas moviĝi kiam kondiĉoj permesas, precipe alkalaj metalaj jonoj estas facile flueblaj, povas interŝanĝi kun H+ adsorbita sur la vitra surfaco kaj Transloki al la vitra surfaco por formi silanolgrupojn [3-4].Tial, la H+-koncentriĝo de La pliiĝo povas antaŭenigi ionŝanĝon por pliigi la silanol-grupojn sur la vitra surfaco.per tabelo1 montras ke la enhavo de B, Na, kaj Ca en la solvaĵo varias de alta al malalta.estas sukcina acido, solifenacina sucinato kaj solifenacino.
specimeno B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
akvo 2150 3260 20 Neniu Detekto 1280 4520
Sukzina acida solvaĵo 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solvo 2656 5130 380 Neniu Detekto 2250 2010
solifenacin solvo 1834 2860 200 Neniu Detekto 2460 Neniu Detekto
Tabelo 1 Elementaj koncentriĝoj de solifenacin-succinato, solifenacino kaj akvaj solvaĵoj konservitaj en vitraj fioloj dum 8 tagoj
Krome, oni povas vidi el la datumoj en Tabelo 2, ke post konservado en vitraj boteloj dum 24 h, la solvita La pH de la likvaĵo altiĝis.Ĉi tiu fenomeno estas tre proksima al la supra teorio
Fiolo No. Reakiro-indico post stokado en vitro dum 71 h
(%) Reakiro-procento post PH ĝustigita
Fiolo 1 97.07 100.35
Fiolo 2 98.03 100.87
Fiolo 3 87.98 101.12
Fiolo 4 96,96 100,82
Fiolo 5 98,86 100,57
Fiolo 6 92,52 100,88
Fiolo 7 96,97 100,76
Fiolo 8 98.22 101.37
Fiolo 9 97.78 101.31
Tabelo 3 Malsorba situacio de solifenacina succinato post acida aldono
Ĉar la Si-OH sur la vitra surfaco povas esti disigita en SiO-[5] inter pH 2~12, dum solifenacino okazas N en acida medio Protonado (mezurita pH de akva solvaĵo de solifenacin sucinato estas 5,34, la pH-valoro de solifenacino solvo estas 5,80), kaj la diferenco inter la du Hidrofilaj interagoj kondukas al drogo adsorbado sur la vitra surfaco (Fig. 3), solifenacino estis adsorbita pli kaj pli dum tempo.
Krome, Bacon kaj Raggon [6] ankaŭ trovis ke en neŭtrala solvaĵo, hidroksiacidoj kun hidroksila grupo en la pozicio relative al la karboksila grupo Salsolvoj povas ĉerpi oksigenitan silicion.En la molekula strukturo de solifenacin-succinato, ekzistas hidroksila grupo rilate al la pozicio de la karboksilato, kiu atakos la vitron, SiO2 estas ĉerpita kaj la vitro estas eroziita.Tial, post formado de salo kun succina acido, la adsorbo de solifenacino en akvo estas eĉ pli evidenta.
2.2 Metodoj por eviti adsorbadon
Stoktempo pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabelo 2 pH-ŝanĝoj de akvaj solvaĵoj de solifenacina sucinato en vitraj boteloj
Kvankam PP-fioloj ne adsorbas solifenacin-succinato, Sed dum la stokado de la solvo en la PP-fiolo, aliaj malpurecaj pintoj estas generitaj kaj La plilongigo de la stokado iom post iom pliigas la malpuran pinton, kio kaŭzis interferon al la detekto de la ĉefa pinto. .
Tial necesas esplori metodon, kiu povas malhelpi vitran adsorbadon.
Prenu 1,5 ml da solifenacina succinate akva solvaĵo en vitra fiolo.Post estado metita en la solvon dum 71 h, la reakiro-procentoj estis ĉiuj malaltaj.Aldonu 0.1M klorida acidon, ĝustigu la pH al ĉirkaŭ 2.3, el la datumoj en Tabelo 3. Oni povas vidi, ke la reakiro-kurzoj ĉiuj revenis al normalaj niveloj, indikante, ke la reago de adsorba stokado povas esti malhelpita ĉe pli malalta pH.
Alia maniero estas redukti adsorbadon aldonante organikajn solvilojn.Faru 10%, 20%, 30%, 50% metanolo, etanolo, izopropanolo, acetonitrilo estis preparita je koncentriĝo de 0,01 mg/mL en Solifenacin succinate likvaĵo.La supraj solvoj estis metitaj en vitrajn fiolojn kaj PP-fiolojn, respektive.Ĉe ĉambra temperaturo Ĝia stabileco estis studita montras.La enketo trovis, ke tro malmulte da organika solvilo ne povus malhelpi adsorbadon, dum organika solvilo tro multe da solvilo kondukos al nenormala pintformo de ĉefa pinto pro solventa efiko.Nur moderaj organikaj solviloj povas esti aldonitaj por efike malhelpi succinacidon. Solifenacino estas adsorbita sur vitro, aldoni 50% metanolo aŭ etanolo aŭ 30% ~ 50% acetonitrilo povas venki la malfortan interagon inter la drogo kaj la surfaco de la fiolo.
PP fioloj Vitro Fioloj Vitro Fioloj Vitro Fioloj Vitro Fioloj
Stokadotempo 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% acetonitrilo 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitrilo 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% izopropanolo 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanolo 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanolo 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tablo 4 Efikoj de malsamaj organikaj solviloj sur la adsorbado de vitroboteloj
ke solifenacin-succinato estas prefere retenita en solvaĵo.Tabelo 4 nombroj
Estis montrite, ke kiam solifenacina succinato estas stokita en vitraj fioloj, uzu
Post kiam la organika solvsolvo de ĉi-supra ekzemplo estas diluita, la sucinato en la vitraj fioloj.La pinta areo de linacino ene de 48h estas la sama kiel la pinta areo de PP-fiolo je 0h.Inter 0.98 kaj 1.02, la datumoj estas stabilaj.
3.0 konkludo:
Malsamaj markoj de vitro fioloj por malforta bazo komponaĵo succinic acido Solifenacin produktos malsamajn gradojn de adsorción, la adsorción estas ĉefe estas kaŭzita de la interago de protonated amino grupoj kun libera silanol grupoj.Tial ĉi tiu artikolo memorigas kompaniojn pri drogtestado, ke dum likva stokado aŭ analizo, nepre atentu la perdon de drogo, la taŭgan diluan pH aŭ taŭgan diluan pH povas esti esploritaj anticipe.Ekzemplo tiel por oganic solviloj por eviti la interagadon inter bazaj medikamentoj kaj vitro, tiel por redukti datumoj biaso dum drogo analizo kaj la rezulta biaso sur enketo.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaciaj dozaj formoj - parenteraj medikamentoj: volumo 3: regularoj, validigo kaj la estonteco.3-a eld.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.La kemia fortikeco de K2O-CaO-MgO-SiO2 okulvitroj, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.La imposto-determina paŝo en la senalkaligo de silikataj vitroj.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Influo de pH kaj jona forto sur IgG-adsorbadtovials.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Antaŭenigo de Atako sur Vitro kaj Silicoksido de Citrateand
Aliaj Anjonoj en Neŭtrala Solvo.J AM
Figuro 4. Interago inter la protonata aminogrupo de solifenacino kaj disigitaj silanolgrupoj sur la vitra surfaco
Afiŝtempo: majo-26-2022